Ассоциированный с гипертрофической кардиомиопатией новый вариант со сдвигом рамки считывания в гене MYBPC3 определяет значительное снижение уровня транскрипта этого гена в миокарде

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) ‒ самое распространенное наследственное заболевание сердца с частотой встречаемости 1 : 200–1 : 500 в общей популяции. В основе развития ГКМП в большинстве случаев лежат патогенные (или вероятно патогенные) варианты в восьми генах, кодирующих белки саркомера ‒ основной сократительной единицы кардиомиоцитов, и в первую очередь ‒ в гене MYBPC3; при этом варианты гена MYBPC3 часто ассоциированы с относительно доброкачественным клиническим течением заболевания. Здесь мы описываем новый вариант гена MYBPC3, приводящий вследствие мутации со сдвигом рамки считывания NM_000256.3:c.2781_2782insCACA в гетерозиготном состоянии к семейной ГКМП. У пробанда, несмотря на оперативное вмешательство по устранению обструкции левого желудочка, сохранялась прогрессирующая сердечная недостаточность. Оценка уровней транскриптов мутантного аллеля и аллеля дикого типа гена MYBPC3 в ткани миокарда пробанда, а также сравнение суммарного уровня транскриптов с контрольными образцами от пациентов без ГКМП показали значительное аллель-специфическое снижение уровня мутантного транскрипта. Полученные нами результаты расширяют спектр известных генетических вариантов с доказанной ролью в развитии ГКМП.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

И. С. Киселев

Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. академика Е.И. Чазова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: kozinmax1992@gmail.com
Россия, Москва, 121552

М. С. Козин

Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. академика Е.И. Чазова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: kozinmax1992@gmail.com
Россия, Москва, 121552

Н. М. Баулина

Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. академика Е.И. Чазова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: kozinmax1992@gmail.com
Россия, Москва, 121552

М. Б. Шарипова

Бухарский областной многопрофильный медицинский центр

Email: kozinmax1992@gmail.com
Узбекистан, Бухара, 200100

А. С. Зотов

Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. академика Е.И. Чазова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: kozinmax1992@gmail.com
Россия, Москва, 121552

Е. А. Степанова

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: kozinmax1992@gmail.com
Россия, Москва, 125993

Э. В. Курилина

Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. академика Е.И. Чазова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: kozinmax1992@gmail.com
Россия, Москва, 121552

Г. Ж. Абдуллаева

Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр кардиологии

Email: kozinmax1992@gmail.com
Узбекистан, Ташкент, 100052

Д. А. Затейщиков

Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. академика Е.И. Чазова Министерства здравоохранения Российской Федерации; Городская клиническая больница № 17 Департамента здравоохранения города Москвы

Email: kozinmax1992@gmail.com
Россия, Москва, 121552; Москва, 119620

О. О. Фаворова

Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. академика Е.И. Чазова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: kozinmax1992@gmail.com
Россия, Москва, 121552

О. С. Чумакова

Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. академика Е.И. Чазова Министерства здравоохранения Российской Федерации; Городская клиническая больница № 17 Департамента здравоохранения города Москвы

Email: kozinmax1992@gmail.com
Россия, Москва, 121552; Москва, 119620

Список литературы

  1. Maron B.J., Gardin J.M., Flack J.M. et al. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a general population of young adults. Echocardiographic analysis of 4111 subjects in the CARDIA Study. Coronary artery risk development in (young) Adults // Circulation. 1995. V. 92. P. 785–789. https://doi.org/10.1161/01.cir.92.4.785
  2. Semsarian C., Ingles J., Maron M.S., Maron B.J. New perspectives on the prevalence of hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. 2015. V. 65. P. 1249–1254. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2015.01.019
  3. Authors/Task Force members, Elliott P.M., Anastasakis A. et al. ESC guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the task force for the diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart. J. 2014. V. 35. P. 2733–2779. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu284
  4. Watkins H. Assigning a causal role to genetic variants in hypertrophic cardiomyopathy // Circ. Cardiovasc. Genet. 2013. V. 6. № 1. P. 2–4. https://doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.111.000032
  5. Harper A.R., Goel A., Grace C. et al. Common genetic variants and modifiable risk factors underpin hypertrophic cardiomyopathy susceptibility and expressivity // Nat. Genet. 2021. V. 53. № 2. P. 135–142. https://doi.org/10.1038/s41588-020-00764-0
  6. Jarcho J.A., McKenna W., Pare J.A. et al. Mapping a gene for familial hypertrophic cardiomyopathy to chromosome 14q1 // N. Engl. J. Med. 1989. V. 321. № 20. P. 1372–1378. https://doi.org/10.1056/NEJM198911163212005
  7. Christian S., Cirino A., Hansen B. et al. Diagnostic validity and clinical utility of genetic testing for hypertrophic cardiomyopathy: A systematic review and meta-analysis // Open Heart. 2022. V. 9. № 1. https://doi.org/10.1136/openhrt-2021-001815
  8. Ingles J., Goldstein J., Thaxton C. et al. Evaluating the clinical validity of hypertrophic cardiomyopathy genes // Circ. Genom. Precis. Med. 2019. V. 12. № 2. https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.119.002460
  9. Charron P., Dubourg O., Desnos M. et al. Clinical features and prognostic implications of familial hypertrophic cardiomyopathy related to the cardiac myosin-binding protein C gene // Circulation. 1998. V. 97 № 22. P. 2230–2236. https://doi.org/10.1161/01.cir.97.22.2230
  10. Niimura H., Bachinski L.L., Sangwatanaroj S. et al. Seidman, mutations in the gene for cardiac myosin-binding protein C and late-onset familial hypertrophic cardiomyopathy // N. Engl. J. Med. 1998. V. 338. № 18. P. 1248–1257. https://doi.org/10.1056/NEJM199804303381802
  11. Calore C., De Bortoli M., Romualdi C. et al. A founder MYBPC3 mutation results in HCM with a high risk of sudden death after the fourth decade of life // J. Med. Genet. 2015. V. 52. № 5. P. 338–347. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2014-102923
  12. Ниязова С.С., Чакова Н.Н., Комиссарова С.М., Сасинович М.А. Cпектр мутаций в генах саркомерных белков и их фенотипическое проявление у белорусских пациентов с гипертрофической кардиомиопатией // Мед. генетика. 2019. Т. 18. № 6. С. 21–33. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.06.21-33
  13. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method // Methods. 2001. T. 25. № 4. С. 402–408. https://doi.org/10.1006/meth.2001.1262
  14. Sutton M.G.St.J., Lie J.T., Anderson K.R. et al. Histopathological specificity of hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Myocardial fibre disarray and myocardial fibrosis // Br. Heart J. 1980. V. 44. № 4. P. 433–443. https://doi.org/10.1136/hrt.44.4.433
  15. Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: A joint consensus recommendation of the american college of medical genetics and genomics and the association for molecular pathology // Genet. Med. 2015. V. 17. P. 405–424. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30
  16. Nickless A., Bailis J.M., You Z. Control of gene expression through the nonsense-mediated RNA decay pathway // Cell. Biosci. 2017. V. 7. P. 26. https://doi.org/10.1186/s13578-017-0153-7
  17. Duncker D.J., Bakkers J., Brundel B.J. et al. Animal and in silico models for the study of sarcomeric cardiomyopathies // Cardiovasc. Res. 2015. V. 105. № 4. P. 439–448. https://doi.org/10.1093/cvr/cvv006
  18. Kelly M.A., Caleshu C., Morales A. et al. Adaptation and validation of the ACMG/AMP variant classification framework for MYH7-associated inherited cardiomyopathies: recommendations by ClinGen’s Inherited Cardiomyopathy Expert Panel // Genet. Med. 2018. V. 20. P. 351–359. https://doi.org/10.1038/gim.2017.218
  19. Helms A.S., Thompson A.D., Glazier A.A. et al. Spatial and functional distribution of MYBPC3 pathogenic variants and clinical outcomes in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Circ. Genom. Precis. Med. 2020. V. 13. P. 396–405. https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.120.002929
  20. Vignier N., Schlossarek S., Fraysse B. et al. Nonsense-mediated mRNA decay and ubiquitin-proteasome system regulate cardiac myosin-binding protein C mutant levels in cardiomyopathic mice // Circ. Res. 2009. V. 105. P. 239–248. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.109.201251
  21. Sarikas A., Carrier L., Schenke C. et al. Impairment of the ubiquitin-proteasome system by truncated cardiac myosin binding protein C mutants // Cardiovasc. Res. 2005. V. 66.1. P. 33–44. https://doi.org/10.1016/j.cardiores.2005.01.004
  22. Andersen P.S., Havndrup O., Bundgaard H. et al. Genetic and phenotypic characterization of mutations in myosin-binding protein C (MYBPC3) in 81 families with familial hypertrophic cardiomyopathy: total or partial haploinsufficiency // Eur. J. Hum. Genet. 2004 V. 12. № 8. P. 673–677. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201190
  23. Prondzynski M., Krämer E., Laufer S.D. et al. Evaluation of MYBPC3 trans-splicing and gene replacement as therapeutic options in human iPSC-derived cardiomyocytes // Mol. Ther. Nucleic. Acids. 2017. V. 16. № 7. P. 475–486. https://doi.org/10.1016/j.omtn.2017.05.008
  24. Helms A.S., Davis F.M., Coleman D. et al. Sarcomere mutation-specific expression patterns in human hypertrophic cardiomyopathy // Circ. Cardiovasc. Genet. 2014. V. 7. P. 434–443. –10.1161/CIRCGENETICS.113.000448
  25. Anan R., Niimura H., Minagoe S. et al. A novel deletion mutation in the cardiac myosin-binding protein C gene as a cause of Maron's type IV hypertrophic cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. 2002. V. 89. № 4. P. 487–488. https://doi.org/10.1016/s0002-9149(01)02281-0
  26. van Dijk S.J., Dooijes D., dos Remedios C. et al. Cardiac myosin-binding protein C mutations and hypertrophic cardiomyopathy: haploinsufficiency, deranged phosphorylation, and cardiomyocyte dysfunction // Circulation. 2009. V. 119. № 11. P. 1473–1483. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.838672
  27. Marston S., Copeland O'N., Jacques A. et al. Evidence from human myectomy samples that MYBPC3 mutations cause hypertrophic cardiomyopathy through haploinsufficiency // Circ. Res. 2009. V. 105. № 3. P. 219–222. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.109.202440
  28. O'Leary T.S., Snyder J., Sadayappan S. et al. MYBPC3 truncation mutations enhance actomyosin contractile mechanics in human hypertrophic cardiomyopathy // J. Mol. Cell. Cardiol. 2019. V. 127. P. 165–173. https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2018.12.003
  29. Predmore J.M., Wang P., Davis F. et al. Ubiquitin proteasome dysfunction in human hypertrophic and dilated cardiomyopathies // Circulation. 2010. V. 121. № 8. P. 997–1004. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.904557
  30. Suay-Corredera G., Alegre-Cebollada J. The mechanics of the heart: zooming in on hypertrophic cardiomyopathy and cMyBP-C // FEBS Lett. 2022. V. 596. № 6. P. 703–746. https://doi.org/10.1002/1873-3468.14301

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Гистологический анализ биопсии миокарда пробанда. а – гипертрофия кардиомиоцитов и ядерный полиморфизм, окраска гематоксилином и эозином; б – беспорядочное расположение и гипертрофия кардиомиоцитов, окраска гематоксилином и эозином; в – интерстициальный фиброз: коллагеновые волокна (фиолетово-красный), кардиомиоциты (желтый), окраска по Ван-Гизону.

Скачать (369KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Результаты секвенирования по Сэнгеру области гена MYBPC3 у пациента с ГКМП II.3 (пробанд), носителя варианта c.2781insCACA в гетерозиготном состоянии (электрофореграмма а), и у пациента III.2, не являющегося носителем (электрофореграмма б). На электрофореграмме A зеленой полосой показан регион в 5’-области от индексного варианта, синей полосой – инсерция TGTG, оранжевой полосой – “удвоенная последовательность" в 3’-области от варианта.

Скачать (221KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Относительные уровни транскриптов гена MYBPC3 в ткани левого желудочка пробанда и 14 пациентов с аортальным стенозом, составивших контрольную группу. Для пробанда анализ проводился независимо в трех фрагментах миокарда (три технических повтора). Уровни изучаемых транскриптов рассчитывались относительно уровня экспрессии гена GAPDH. Данные представлены в виде графика рассеяния (среднее значение со стандартным отклонением).

Скачать (143KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Родословная пациента с ГКМП II.3 (пробанд, показан стрелкой), носителя варианта c.2781insCACA в гене MYBPC3. Символы со сплошной заливкой – носители варианта, у которых подтверждена ГКМП; символы с вертикальной черной полосой внутри – бессимптомные носители варианта; N – родственники пробанда, не являющиеся носителями варианта; ? – отец пробанда с неизвестным генотипом и фенотипом (предположительно носитель варианта с заболеванием).

Скачать (206KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024