Метилирование регуляторных регионов генов системы репарации ДНК при атеросклерозе сонных артерий

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Статус метилирования ДНК в геноме человека изменяется в патогенезе распространенных заболеваний и выступает в качестве предиктора ожидаемой продолжительности жизни. В связи с этим представляет интерес исследование уровня метилирования регуляторных регионов генов, отвечающих за общебиологические процессы, потенциально значимые для развития возраст-ассоциированных заболеваний. Среди них гены белков различных систем репарации ДНК, продукты которых характеризуются плейотропными эффектами. В исследовании представлены результаты таргетного анализа метилирования двух регионов генома (промоторного участка гена MLH1 и энхансерного ‒ вблизи гена ATM) в разных тканях пациентов с атеросклерозом сонных артерий. В результате анализа профилей метилирования исследованных генов в различных тканях одних и тех же индивидов выявлено наличие выраженных различий между лейкоцитами и тканями сосудистой стенки. Различия по уровням метилирования в нормальных и пораженных атеросклерозом тканям сонных артерий обнаружены только для двух исследованных CpG-сайтов в гене ATM (chr11:108089866 и chr11:108090020, сборка GRCh37/hg19). На основании этих данных можно предполагать участие ATM в развитии атеросклероза. “Нагруженность” изученных регионов сайтами связывания транскрипционных факторов (по данным ReMapp2022) свидетельствует о том, что тканеспецифичный характер метилирования регуляторных участков генов MLH1 и ATM может быть связан с уровнем их экспрессии в конкретной ткани. Показано, что межиндивидуальные различия в уровнях метилирования CpG-сайтов ассоциированы с достаточно удаленными нуклеотидными заменами.

Об авторах

Н. П. Бабушкина

Научно-исследовательский институт медицинской генетики,
Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Автор, ответственный за переписку.
Email: nad.babushkina@medgenetics.ru
Россия, 634050, Томск

А. Н. Кучер

Научно-исследовательский институт медицинской генетики,
Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: nad.babushkina@medgenetics.ru
Россия, 634050, Томск

С. А. Афанасьев

Научно-исследовательский институт кардиологии,
Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: nad.babushkina@medgenetics.ru
Россия, 634034, Томск

Э. Ф. Муслимова

Научно-исследовательский институт кардиологии,
Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: nad.babushkina@medgenetics.ru
Россия, 634034, Томск

Б. Н. Козлов

Научно-исследовательский институт кардиологии,
Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: nad.babushkina@medgenetics.ru
Россия, 634034, Томск

М. С. Кузнецов

Научно-исследовательский институт кардиологии,
Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: nad.babushkina@medgenetics.ru
Россия, 634034, Томск

А. А. Слепцов

Научно-исследовательский институт медицинской генетики,
Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: nad.babushkina@medgenetics.ru
Россия, 634050, Томск

Р. Р. Салахов

Научно-исследовательский институт медицинской генетики,
Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: nad.babushkina@medgenetics.ru
Россия, 634050, Томск

М. В. Голубенко

Научно-исследовательский институт медицинской генетики,
Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: nad.babushkina@medgenetics.ru
Россия, 634050, Томск

И. А. Гончарова

Научно-исследовательский институт медицинской генетики,
Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: nad.babushkina@medgenetics.ru
Россия, 634050, Томск

Е. Ю. Брагина

Научно-исследовательский институт медицинской генетики,
Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: nad.babushkina@medgenetics.ru
Россия, 634050, Томск

Д. Е. Гомбоева

Научно-исследовательский институт медицинской генетики,
Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: nad.babushkina@medgenetics.ru
Россия, 634050, Томск

Ю. А. Королёва

Научно-исследовательский институт медицинской генетики,
Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: nad.babushkina@medgenetics.ru
Россия, 634050, Томск

А. А. Зарубин

Научно-исследовательский институт медицинской генетики,
Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: nad.babushkina@medgenetics.ru
Россия, 634050, Томск

М. С. Назаренко

Научно-исследовательский институт медицинской генетики,
Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: nad.babushkina@medgenetics.ru
Россия, 634050, Томск

Список литературы

  1. Feinberg A.P. (2008) Epigenetics at the epicenter of modern medicine. JAMA. 299, 1345–1350. https://doi.org/10.1001/jama.299.11.1345
  2. Paul D.S., Beck S. (2014) Advances in epigenome-wide association studies for common diseases. Trends Mol. Med. 20(10), 541–543. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2014.07.002
  3. Neidhart M. (2015) DNA Methylation and Complex Human Disease. Elsevier Inc. 529 p. https://doi.org/10.1016/C2013-0-13028-0
  4. Кучер А.Н., Назаренко М.С., Марков А.В., Королёва Ю.А., Барбараш О.Л. (2017) Вариабельность профилей метилирования CpG-сайтов генов микроРНК в лейкоцитах и тканях сосудов при атеросклерозе у человека. Биохимия. 82(6), 923–933.
  5. Levy M.A., McConkey H., Kerkhof J., Barat-Houari M., Bargiacchi S., Biamino E., Bralo M.P., Cappuccio G., Ciolfi A., Clarke A., DuPont B.R., Elting M.W., Faivre L., Fee T., Fletcher R.S., Cherik F., Foroutan A., Friez M.J., Gervasini C., Haghshenas S., Hilton B.A., Jenkins Z., Kaur S., Lewis S., Louie R.J., Maitz S., Milani D., Morgan A.T., Oegema R., Ostergaard E., Pallares N.R., Piccione M., Pizzi S., Plomp A.S., Poulton C., Reilly J., Relator R., Rius R., Robertson S., Rooney K., Rousseau J., Santen G.W.E., Santos-Simarro F., Schijns J., Squeo G.M., St John M., Thauvin-Robinet C., Traficante G., van der Sluijs P.J., Vergano S.A., Vos N., Walden K.K., Azmanov D., Balci T., Banka S., Gecz J., Henneman P., Lee J.A., Mannens M.M.A.M., Roscioli T., Siu V., Amor D.J., Baynam G., Bend E.G., Boycott K., Brunetti-Pierri N., Campeau P.M., Christodoulou J., Dyment D., Esber N., Fahrner J.A., Fleming M.D., Genevieve D., Kerrnohan K.D., McN-eill A., Menke L.A., Merla G., Prontera P., Rockman-Greenberg C., Schwartz C., Skinner S.A., Stevenson R.E., Vitobello A., Tartaglia M., Alders M., Tedder M.L., Sadikovic B. (2021) Novel diagnostic DNA methylation episignatures expand and refine the epigenetic landscapes of Mendelian disorders. HGG Adv. 3(1), 100075. https://doi.org/10.1016/j.xhgg.2021.100075
  6. Salameh Y., Bejaoui Y., El Hajj N. (2020) DNA Methylation biomarkers in aging and age-related diseases. Front. Genet. 11, 171. https://doi.org/10.3389/fgene.2020.00171
  7. Yuen R.K., Robinson W.P. (2011) A high capacity of the human placenta for genetic and epigenetic variation: implications for assessing pregnancy outcome. Placenta. 32, S136–S141. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2011.01.003
  8. Aavik E., Babu M., Yla-Herttuala S. (2019) DNA methylation processes in atheosclerotic plaque. Atherosclerosis. 281, 168–179. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2018.12.006
  9. Назаренко М.С., Марков А.В., Королева Ю.А., Слепцов А.А., Казанцев А.Н., Барбараш О.Л., Пузырев В.П. (2017) Идентификация дифференциально метилированных генов, потенциально связанных с атеросклерозом у человека. Российский кардиологический журнал. 22(10), 42–48. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2017-10-42-48
  10. Королёва Ю.А., Марков А.В., Гончарова И.А., Слепцов А.А., Бабушкина Н.П., Валиахметов Н.Р., Шарыш Д.В., Зарубин А.А., Кузнецов М.С., Козлов Б.Н., Назаренко М.С. (2020) Метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты в области энхансера генов CDKN2A/2B и CDKN2B-AS1 в сосудах и клетках крови у пациентов с атеросклерозом сонных артерий. Российский кардиологический журн. 25(10), 32–40. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-4060)
  11. Бабушкина Н.П., Постригань А.Е., Кучер А.Н. (2021) Вовлеченность генов белков BRCA1-ассоциированного комплекса наблюдения за геномом (BASC) в развитие многофакторной патологии. Молекуляр. биология. 55(2), 318‒337. https://doi.org/10.31857/S0026898421020038
  12. Kar S.P., Quiros P.M., Gu M., Jiang T., Mitchell J., Langdon R., Iyer V., Barcena C., Vijayabaskar M.S., Fabre M.A., Carter P., Petrovski S., Burgess S., Vassiliou G.S. (2022) Genome-wide analyses of 200,453 individuals yield new insights into the causes and consequences of clonal hematopoiesis. Nat. Genet. 54(8), 1155‒1166. https://doi.org/10.1038/s41588-022-01121-z
  13. Sambrook J., Russel D.W. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual (3rd edition). New York: Cold Spring Harbor Lab. Press, 344 p.
  14. Hoffman M.M., Ernst J., Wilder S.P., Kundaje A., Harris R.S., Libbrecht M., Giardine B., Ellenbogen P.M., Bilmes J.A., Birney E., Hardison R.C., Dunham I., Kellis M., Noble W.S. (2013) Integrative annotation of chromatin elements from ENCODE data. Nucleic Acids Res. 41(2), 827–841. https://doi.org/10.1093/nar/gks1284
  15. Fishilevich S., Nudel R., Rappaport N., Hadar R., Plaschkes I., Iny Stein T., Rosen N., Kohn A., Twik M., Safran M., Lancet D., Cohen D. (2017) GeneHancer: genome-wide integration of enhancers and target genes in GeneCards. Database (Oxford). 2017, bax028. https://doi.org/10.1093/database/bax028
  16. Irizarry R.A., Ladd-Acosta C., Wen B., Wu Z., Montano C., Onyango P., Cui H., Gabo K., Rongione M., Webster M., Ji H., Potash J., Sabunciyan S., Feinberg A.P. (2009) The human colon cancer methylome shows similar hypo- and hypermethylation at conserved tissue-specific CpG island shores. Nat. Genet. 41(2), 178–186. https://doi.org/10.1038/ng.298
  17. Sandoval J., Heyn H., Moran S., Serra-Musach J., Pujana M.A., Bibikova M., Esteller M. (2011) Validation of a DNA methylation microarray for 450,000 CpG sites in the human genome. Epigenetics. 6(6), 692–702. https://doi.org/10.4161/epi.6.6.16196
  18. Masser D.R., Stanford D.R., Freeman W.M. (2015) Targeted DNA methylation analysis by next-generation sequencing. J. Vis. Exp. 96, 52488. https://doi.org/10.3791/52488
  19. Ewels P.A., Peltzer A., Fillinger S., Patel H., Alneberg J., Wilm A., Garcia M.U., Di Tommaso P., Nahnsen S. (2020) The nf-core framework for community-curated bioinformatics pipelines. Nat. Biotechnol. 38(3), 276–278. https://doi.org/10.1038/s41587-020-0439-x
  20. Pedersen B.S., Eyring K., De S., Yang I.V., Schwartz D.A. (2005) Fast and accurate alignment of long bisulfite-seq reads. arXiv. 1401.1129v2. https://doi.org/arxiv.org/abs/1401.1129
  21. Krueger F., Andrews S.R. (2011) Bismark: a flexible aligner and methylation caller for Bisulfite-Seq applications. Bioinformatics. 27(11), 1571–1572. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btr167
  22. Okonechnikov K., Conesa A., Garcia-Alcalde F. (2016) Qualimap 2: advanced multi-sample quality control for high-throughput sequencing data. Bioinformatics. 2(2), 292–294. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btv566
  23. Daley T., Smith A.D. (2013) Predicting the molecular complexity of sequencing libraries. Nat. Methods. 10(4), 325–327. https://doi.org/10.1038/nmeth.2375
  24. Ewels P., Magnusson M., Lundin S., Käller M. (2016) MultiQC: summarize analysis results for multiple tools and samples in a single report. Bioinformatics. 32(19), 3047–3048. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btw354
  25. Akalin A., Kormaksson M., Li S., Garrett-Bakelman F.E., Figueroa M.E., Melnick A., Mason C.E. (2012) -methylKit: a comprehensive R package for the analysis of genome-wide DNA methylation profiles. Genome Biol. 13(10), R87. https://doi.org/10.1186/gb-2012-13-10-r87
  26. Guo W., Zhu P., Pellegrini M., Zhang M.Q., Wang X., Ni Z. (2018) CGmapTools improves the precision of heterozygous SNV calls and supports allele-specific methylation detection and visualization in bisulfite-sequencing data. Bioinformatics. 34(3), 381–387. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btx595
  27. Wang K., Li M., Hakonarson H. (2010) ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Res. 38(16), e164. https://doi.org/10.1093/nar/gkq603
  28. van der Maaten L.J.P., Hinton G.E. (2008) Visualizing data using t-SNE. J. Mach. Learn. Res. 9, 2579–2605.
  29. Barrett J.C., Fry B., Maller J., Daly M.J. (2005) Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps. Bioinformatics. 21(2), 263–265. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/bth457
  30. Nettersheim F.S., Picard F.S.R., Hoyer F.F., Winkels H. (2022) Immunotherapeutic strategies in cancer and atherosclerosis-two sides of the same coin. Front. Cardiovasc. Med. 8, 812702. https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.812702
  31. Fasehee H., Fakhraee M., Davoudi S., Vali H., Faghihi S. (2019) Cancer biomarkers in atherosclerotic plaque: evidenced from structural and proteomic analyses. Biochem. Biophys. Res. Commun. 509(3), 687–693. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2018.12.160
  32. Byrd P.J., Cooper P.R., Stankovic T., Kullar H.S., Watts G.D., Robinson P.J., Taylor M.R. (1996) A gene transcribed from the bidirectional ATM promoter coding for a serine rich protein: amino acid sequence, structure and expression studies. Hum. Mol. Genet. 5(11), 1785–1791. https://doi.org/10.1093/hmg/5.11.1785
  33. Medina R., van der Deen M., Miele-Chamberland A., Xie R.L., van Wijnen A.J., Stein J.L., Stein G.S. (2007) The HiNF-P/p220NPAT cell cycle signaling pathway controls nonhistone target genes. Cancer Res. 67(21), 10334–10342. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-07-1560
  34. Lesurf R., Cotto K.C., Wang G., Griffith M., Kasaian K., Jones S.J., Montgomery S.B., Griffith O.L.; Open Regulatory Annotation Consortium. (2016) ORegAnno 3.0: a community-driven resource for curated regulatory annotation. Nucleic Acids Res. 44(D1), D126‒D132. https://doi.org/10.1093/nar/gkv1203
  35. Floyd S.R., Pacold M.E., Huang Q., Clarke S.M., Lam F.C., Cannell I.G., Bryson B.D., Rameseder J., Lee M.J., Blake E.J., Fydrych A., Ho R., Greenberger B.A., Chen G.C., Maffa A., Del Rosario A.M., Root D.E., Carpenter A.E., Hahn W.C., Sabatini D.M., Chen C.C., White F.M., Bradner J.E., Yaffe M.B. (2013) The bromodomain protein Brd4 insulates chromatin from DNA damage signalling. Nature. 498(7453), 246–250. https://doi.org/10.1038/nature12147
  36. Muhar M., Ebert A., Neumann T., Umkehrer C., Jude J., Wieshofer C., Rescheneder P., Lipp J.J., Herzog V.A., Reichholf B., Cisneros D.A., Hoffmann T., Schlapansky M.F., Bhat P., von Haeseler A., Köcher T., Obenauf A.C., Popow J., Ameres S.L., Zuber J. (2018) SLAM-seq defines direct gene-regulatory functions of the BRD4-MYC axis. Science. 360(6390), 800–805. https://doi.org/10.1126/science.aao2793
  37. Kumar R., Manning J., Spendlove H.E., Kremmidiotis G., McKirdy R., Lee J., Millband D.N., Cheney K.M., Stampfer M.R., Dwivedi P.P., Morris H.A., Callen D.F. (2006) ZNF652, a novel zinc finger protein, interacts with the putative breast tumor suppressor CBFA2T3 to repress transcription. Mol. Cancer Res. 4(9), 655–665. https://doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-05-0249
  38. Pilarowski G.O., Vernon H.J., Applegate C.D., Boukas L., Cho M.T., Gurnett C.A., Benke P.J., Beaver E., Heeley J.M., Medne L., Krantz I.D., Azage M., Niyazov D., Henderson L.B., Wentzensen I.M., Baskin B., Sacoto M.J.G., Bowman G.D., Bjornsson HT. (2018) Missense variants in the chromatin remodeler CHD1 are associated with neurodevelopmental disability. J. Med. Genet. 55(8), 561–566. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2017-104759
  39. Hossain M.B., Vahter M., Concha G., Broberg K. (2012) Environmental arsenic exposure and DNA methylation of the tumor suppressor gene p16 and the DNA repair gene MLH1: effect of arsenic metabolism and genotype. Metallomics. 4(11), 1167–1175. https://doi.org/10.1039/c2mt20120h
  40. Ghosh M., Oner D., Poels K., Tabish A.M., Vlaanderen J., Pronk A., Kuijpers E., Lan Q., Vermeulen R., Bekaert B., Hoet P.H., Godderis L. (2017) Changes in DNA methylation induced by multi-walled carbon nanotube exposure in the workplace. Nanotoxicology. 11(9–10), 1195–1210. https://doi.org/10.1080/17435390.2017.1406169
  41. Sanchez H., Hossain M.B., Lera L., Hirsch S., Albala C., Uauy R., Broberg K., Ronco A.M. (2017) High levels of circulating folate concentrations are associated with DNA methylation of tumor suppressor and repair genes p16, MLH1, and MGMT in elderly Chileans. Clin. Epigenetics. 9, 74. https://doi.org/10.1186/s13148-017-0374-y
  42. Remely M., Ferk F., Sterneder Sюю, Setayesh T., Kepcija T., Roth S., Noorizadeh R., Greunz M., Rebhan I., Wagner K.H., Knasmüller S., Haslberger A. (2017) Vitamin E modifies high-fat diet-induced increase of DNA strand breaks, and changes in expression and DNA methylation of Dnmt1 and MLH1 in C57BL/6J male mice. Nutrients. 9(6), 607. https://doi.org/10.3390/nu9060607
  43. Bhattacharjee P., Sanyal T., Bhattacharjee S., Bhattacharjee P. (2018) Epigenetic alteration of mismatch repair genes in the population chronically exposed to arsenic in West Bengal, India. Environ. Res. 163, 289–296. https://doi.org/10.1016/j.envres.2018.01.002
  44. Zappe K., Pointner A., Switzeny O.J., Magnet U., Tomeva E., Heller J., Mare G., Wagner K.H., Knasmueller S., Haslberger A.G. (2018) Counteraction of oxidative stress by vitamin E affects epigenetic regulation by increasing global methylation and gene expression of MLH1 and DNMT1 dose dependently in Caco-2 cells. Oxid. Med. Cell Longev. 3734250. https://doi.org/10.1155/2018/3734250
  45. Mohammad G., Radhakrishnan R., Kowluru R.A. (2019) Epigenetic modifications compromise mitochondrial DNA quality control in the development of diabetic retinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 60(12), 3943–3951. https://doi.org/10.1167/iovs.19-27602
  46. Mulder R.H., Neumann A., Cecil C.A.M., Walton E., Houtepen L.C., Simpkin A.J., Rijlaarsdam J., Heijmans B.T., Gaunt T.R., Felix J.F., Jaddoe V.W.V., Bakermans-Kranenburg M.J., Tiemeier H., Relton C.L., van IJzendoorn M.H., Suderman M. (2021) Epigenome-wide change and variation in DNA methylation in childhood: trajectories from birth to late adolescence. Hum. Mol. Genet. 30(1), 119–134. https://doi.org/10.1093/hmg/ddaa280
  47. Feinberg A.P., Irizarry R.A. (2010) Evolution in health and medicine Sackler colloquium: stochastic epigenetic variation as a driving force of development, evolutionary adaptation, and disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 107(1), 1757–1764. https://doi.org/10.1073/pnas.0906183107
  48. Grundberg E., Meduri E., Sandling J.K., Hedman A.K., Keildson S., Buil A., Busche S., Yuan W., Nisbet J., Sekowska M., Wilk A., Barrett A., Small K.S., Ge B., Caron M., Shin S.Y.; Multiple Tissue Human Expression Resource Consortium; Lathrop M., Dermitzakis E.T., McCarthy M.I., Spector T.D., Bell J.T., Deloukas P. (2013) Global analysis of DNA methylation variation in adipose tissue from twins reveals links to disease-associated variants in distal regulatory elements. Am. J. Hum. Genet. 93(5), 876–890. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2013.10.004
  49. Ahsan M., Ek W.E., Rask-Andersen M., Karlsson T., Lind-Thomsen A., Enroth S., Gyllensten U., Johansson A. (2017) The relative contribution of DNA methylation and genetic variants on protein biomarkers for human diseases. PLoS Genet. 13(9), 1007005. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1007005
  50. Zhou D., Li Z., Yu D., Wan L., Zhu Y., Lai M., Zhang D. (2015) Polymorphisms involving gain or loss of CpG sites are significantly enriched in trait-associated SNPs. Oncotarget. 6(37), 39995–40004. https://doi.org/10.18632/oncotarget.5650
  51. Gong J., Wan H., Mei S., Ruan H., Zhang Z., Liu C., Guo A.Y., Diao L., Miao X., Han L. (2019) Pancan-meQTL: a database to systematically evaluate the effects of genetic variants on methylation in human cancer. Nucleic Acids Res. 47(D1), D1066–D1072. https://doi.org/10.1093/nar/gky814
  52. Бабушкина Н.П., Кучер А.Н. (2023) Регуляторный потенциал SNP-маркеров в генах, кодирующих белки систем репарации ДНК. Молекуляр. биология. 57(1), 24–46.
  53. Zaina S., Heyn H., Carmona F.J., Varol N., Sayols S., Condom E., Ramírez-Ruz J., Gomez A., Gonçalves I., Moran S., Esteller M. (2014) DNA methylation map of human atherosclerosis. Circ. Cardiovasc. Genet. 7(5), 692–700. https://doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.113.000441
  54. Li J., Zhang X., Yang M., Yang H., Xu N., Fan X., Liu G., Jiang X., Fan J., Zhang L., Zhang H., Zhou Y., Li R., Gao S., Jin J., Jin Z., Zheng J., Tu Q., Ren J. (2021) DNA methylome profiling reveals epigenetic regulation of lipoprotein-associated phospholipase A2 in human vulnerable atherosclerotic plaque. Clin. Epigenetics. 13(1), 161. https://doi.org/10.1186/s13148-021-01152-z
  55. Istas G., Declerck K., Pudenz M., Szic K.S.V., Lendinez-Tortajada V., Leon-Latre M., Heyninck K., Haegeman G., Casasnovas J.A., Tellez-Plaza M., Gerhauser C., Heiss C., Rodriguez-Mateos A., Berghe W.V. (2017) Identification of differentially methylated BRCA1 and CRISP2 DNA regions as blood surrogate markers for cardiovascular disease. Sci. Rep. 7(1), 5120. https://doi.org/10.1038/s41598-017-03434-0

Дополнительные файлы


© Н.П. Бабушкина, А.А. Зарубин, Ю.А. Королёва, Д.Е. Гомбоева, Е.Ю. Брагина, И.А. Гончарова, М.В. Голубенко, Р.Р. Салахов, А.А. Слепцов, М.С. Кузнецов, Б.Н. Козлов, Э.Ф. Муслимова, С.А. Афанасьев, А.Н. Кучер, М.С. Назаренко, 2023